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구조기반 신약발굴에서는 우선 단백질의 3차원 구조를 규명하게 된다. 즉 자물쇠 구멍의 입체구조를 먼저 파악하는 것이다. 따라서, 자물쇠의 내부 구조를 훤히 들여다보면서, 여기에 잘 맞는 열쇠를 설계해서 만드는 것이 가능해진다. 그러나 실제로 질환단백질의 포켓구조는 열쇠구멍처럼 단순하지 않다. 따라서 컴퓨터기술(IT)을 사용하는 것이 필수적이다. 최근에는 컴퓨터 기술의 발달로 이런 일들을 가상공간에서 자동으로 수행하는 것이 가능해지고 있다.
즉 미리 약이 될 수 있는 화합물들의 3차원 구조들을 컴퓨터에 수백 수천 만개를 입력하고 가상현실 프로그램 통해서 질환단백질의 포켓구조와 맞추어 보는 것이다. 크리스탈지노믹스는 이런 기술을 이용하여 창의적인 신약들을 빠른 속도로 발굴하고 있다. 구조기반신약발굴에서 성공하기 위해 가장 중요한 조건은 질환단백질 구조의 정확성이다. 약은 나노미터 이하의 미세한 구조를 가지고 있기 때문에 기반이 되는 단백질의 구조에 조그마한 오류가 있어도 설계결과는 달라지게 된다. 따라서, 반드시 실험을 통해서 규명한 단백질 구조를 사용해야만 성공적인 결과를 보장 받을 수 있다.
끝으로 질환단백질의 3차원 구조를 규명하고 컴퓨터를 이용하여 신약을 설계하고 나면 이 화합물들을 실제로 합성하고 생물학적 약학적 실험들을 통하여 그 화합물들의 약효와 물성을 평가해야만 약이 될 수 있다. 구조기반신약발굴은 이런 일련의 과정을 모두 포함하고 있다.
그림3
구조기반신약발굴 기술은 약효를 향상시키기 위해서도 많이 이용한다. 예를 들어 낮은 약효를 가진 물질이 해당 질환단백질에 결합한 구조가 규명되었다면 이를 이용하여 약효를 수십 배 향상시킬 수 있다. 그림 4는 그 예 중에 하나를 보이고 있다.
그림4
 
신약의 연구개발은 질환 단백질 발굴, 신약 후보물질 발굴, 전임상 시험 그리고 임상 (I, II, III)시험으로 이루어진다. 이 중 전임상 및 임상 시험은 이미 과정이 잘 확립되어 있고, 보통 독성이나 임상 전문회사에서 수행하는 경우가 많다. 그리고 경비가 많이 필요한 임상 3상은 주로 다국적 제약기업의 주도하에 이루어진다. 질환 단백질의 발굴이나 검증분야는 기술이 많이 확립되어 있어서 자동화 장비에 대한 의존도가 점점 높아지고 있다. 반면, 기존 신약 후보물질 발굴 연구는 질환 단백질 연구의 생산성을 따라가지 못해서 질환 단백질은 풍부하나 신약 후보물질은 부족한 상황이 되고 있다 (“Target rich but lead poor”). 따라서 지적재산권 확보의 핵심이 되는 신약물질들을 빠른 속도로 발굴하는 것이 post-genomic 시대의 신약발굴에 있어서 가장 중요한 이슈가 되고 있다.
단백질 구조를 이용한 설계를 통하여 창출된 신약의 예로 가장 잘 알려진것는 에이즈의 치료약이다. 에이즈를 일으키는 바이러스 HIV의 단백질 분해 효소인 프로테이즈는 에이즈 바이러스의 생존에 필수적인 단백질이다. 이 단백질의 입체 구조가 1989년 X선 결정화 법에 의하여 밝혀졌고, 이 구조를 바탕으로 머크(Merck), 애보트(Abbott) 등의 제약회사에서 활발히 치료약을 발굴하였다. 현재 6종 이상의 약이 시판되고 있으며, 그 효과로 에이즈 감염 환자의 생존율이 획기적으로 개선되었다.(그림 5).
 
그림5
최근에 많이 알려진 태미플루와 자나미비르도 길리아드(Gilead)와 바이오타(Biota)라는 벤처회사들이 뉴라미니데이즈 (Nuraminidase)라는 감기에 관련된 단백질의 구조를 이용하여 만든 것이다. 감기약을 만들어 올해 출시 한 예이다. 뉴라미니데이즈는 인플루엔자 바이러스가 체내에서 복제, 증식하는 과정에서 필수적인 작용을 하는 효소로서, 이를 저해하면 인플루엔자 바이러스의 증식이 억제되므로, 독감을 치료할 수 있다. 잘 알려진 사실이지만 감기를 일으키는 바이러스를 직접 공격하는 약물은 이제까지 없었으며, 단지 증상을 완화 시키는 약들을 감기약으로 사용하고 있을 뿐이었다. 따라서 이 약은 단순한 감기 치료제로만으로도 새로운 개념의 획기적인 약물이었으나, 최근에 조류독감에도 효과가 있음이 알려지면서 생산량을 아무리 올려도 부족한 상황이 되고 있다.(그림 6).
그림6
또 하나의 예는 기적의 항암제로 알려진 만성 골수성 백혈병 치료제 글리벡 이다. 글리벡은 비씨알에이블(Bcr-ABL)이라고 하는 인산화효소를 억제하는 약으로서, 스위스의 노바티스사에서 이 단백질의 3차원 구조를 활용한 디자인을 통하여 발굴하고 개발하였다. 대부분의 항암제들이 머리가 빠지는 등 심각한 부작용이 있는데 비하여, 부작용이 거의 없고 치료 효과가 높아 전 세계적으로 엄청난 수요를 보이고 있다. 백혈병으로 죽음을 맞이할 수 밖에 없던 환자들에게 이 약은 커다란 희망을 던져주고 있다.(그림 7)
그림7
신약 한 개를 발굴하면 자동차 300만대를 수출하는 것과 같은 효과이다. 스위스나 스웨덴 같은 작은 나라가 국민 소득 순위권의 선진국이 될 수 있었던 것도, 이와 같은 신약 산업이 발달되어 있기 때문이다. 자연자원이 빈약한 우리나라는 변화의 시대 21세기를 맞아 선진국으로 도약할 수 있는 기회를 지식 집약적인 신약 발굴을 통하여 확보해야 할 것으로 생각된다. 그리고 우리나라는 다음과 같은 이유에서 선진국에 뒤지지 않는 신약 발굴 경쟁력을 가지고 있다.
첫째, 우수한 연구 인력이다. 의약 산업은 지식 산업이므로 우수한 연구인력이 가장 중요한 자원이다. 한국은 의약 화학 및 단백질 연구에 세계 최고 수준의 우수한 연구자가 많이 있다. 이들의 창의력과 기술을 유기적으로 연결하여 빠른 시간 안에 성과를 도출할 수 있도록 시스템만 만들어 준다면, 충분히 세계에 내놓을 만한 신약을 만들어 낼 수 있다고 본다.
둘째는 단백질 구조연구를 위한 고가 장비의 확보이다. 한국은 G7 6개국 만이 가지고 있는 방사광 가속기(현재 건설비 4000억원)를 보유하고 있다. 이것은 질환 단백질의 구조를 활용하여 신약을 효과적으로 발굴할 수 있는 최첨단 기반 시설이다. 또한, 단백질 구조규명에 유용한 고자장 NMR(핵자기공명기)도 20여대 확보하고 있다. 이러한 시설을 바탕으로 한국의 단백질 구조 연구자들은 매년 해외 과학잡지에 다수의 논문을 게제하고 있는 것이다.
셋째, 신약 발굴의 성공 체험이 있다는 점이다. 한국의 L 사는 자체 발굴한 퀴놀론계 항생제의 신약후보 물질로 FDA 승인을 획득 하였으며, S 사는 우울증 치료제로 5천8백만 달러의 기술 수출에 성공하였다.
일반적으로 신약개발 과정이 15년이 소요된다고 하는 것은 독성 및 임상 시험, FDA 승인 등에 많은 시간이 소요되는 것을 포함하는 것이고, 지적 재산권 확보의 핵심이 되는 과정인 신약 후보물질 발굴 과정은 2-3년 정도로 단축할 수 있다.
또한, 신약 개발 과정 중 독성 시험이나, 임상 시험 연구는 이미 기술적으로 확립되어 있고, 자본 집약적인 기술로 많은 용역회사(CRO)를 활용하여 해결할 수 있다. 세계적인 경쟁력을 가질 수 있는 한국의 핵심 역량은 신약 연구개발의 초기 단계인 의약 디자인 및 의약 합성에 있으므로, 신약 후보 물질 발굴 단계에 주력한다면 적은 비용으로도 세계적인 신약을 발굴할 수 있다.